天下有一种最可怕的毒药叫无衣毒，不仅设计复杂，而且可以随意操控别人生死，这本是唐门失传的一种毒药，但竟然在大漠之中的虹日城中出现了，唐门派出二公子唐仲生前来调查。而在江湖中久未出现的传奇大侠白衣侯，也被卷入到了这场事件之中。自众人来到虹日城后，城内陆续有人离奇死亡，城内守卫大肆追捕嫌犯唐仲生，而白衣侯与江湖混混柳蝉儿被卷入事件中难逃嫌疑，所幸监城司里的云翎相信他们并帮助他们逃脱追捕。白衣侯一众开始调查真相，一段罪恶的往事逐渐浮出水面，原来云城主等人是二十年前出逃唐门的唐门三鬼，他们逃到虹日城利用一批孩童当试验品，造出了可怕的无衣蛊毒，掌控着全城人的性命。而云城主当年为了饲养蛊王，阳寿减半，现在为了续命延寿，他准备凑成五阴大阵，献祭全城召回百蛊，全城性命危在旦夕。白衣侯出手破解了云城主的大阵，但这时候才发现，云城主只不过是一粒棋子，真正的幕后黑手，是跟白衣侯有一段渊源纠葛的大魔王朱雀…

天音门为一西域门派，说是门派，此处更看重金钱交易，门主妙音每年都会网罗举世珍品举办一场‘烟花大会’。 烟花大会举行三日拍卖，既有千年玉观音这种俗品又有长生不老丹这种妄想之物，所以每年都会吸引不少江湖豪杰与富商大贾前来参加拍卖。但是今年的烟花大会格外轰动，因为沉寂数百年的武林神兵‘恍魂刀’竟然出现在了‘烟花大会’。 此次恍魂刀重现江湖，吸引了众多武林高手前往，其中最出名的，当属烟雨七君子，烟雨门掌门更是与白衣侯齐名的“一蓑烟雨”任平生。 白衣侯与柳婵儿自虹日城事件后，一直调查朱雀的行踪，此次根据线索，也前来烟花大会追寻‘朱雀’的下落，路途中与烟雨七君子巧遇同住西风客栈。在客栈中，白衣侯发现，烟雨门中表面和谐，但几人早已互相猜忌，矛盾重重，重重疑点引起了白衣侯的注意。 待到江湖中人齐聚天音门，烟火大会如期举行，大家更期待的是最后一日的押宝魁首恍魂刀。而就在前一夜，烟雨门内部又生争执，姜上风被任平生杀死，白衣侯目睹此事，通过这一路线索，深知事情绝不简单。第二日开拍恍魂刀时，白衣侯揭露此恍魂刀是赝品，而任平生才是真恍魂刀的持有人，他此次前来，就是为了验证自己刀的真假。 原来，这一切是朱雀的阴谋，他利用烟花大会拍卖假的恍魂刀引出任平生携带真刀现身，同时策反白夜假死，陷害姜上风引发烟雨门内斗消耗实力，从而夺取真刀。然后，朱雀与蛮族铁流儿将军勾结，意欲绑架参加烟花大会的富商，劫掠财富，但这一切都被白衣侯和柳蝉儿所识破，天音门成为战场。 蛮族弓箭手的火箭引发了西域火油的燃烧，白衣侯火浣袍重现白光，化身‘真·白衣侯’再次击败朱雀。 烟雨七君子因为互相的猜忌已经支离破碎，任平生极为自责，从此退隐江湖。

明仁宗朱瞻基即位后，汉王仍不死心，想图谋造反。朝廷太傅钱大人一家被灭门，案件震动京城，秦风等锦衣卫和顾不凡展开调查，起初，种种证据指向有谋反意图的汉王。然而，秦风的兄弟唐胜从蛛丝马迹中发现：幕后凶手应该是赵王！案情扑朔迷离，真相逐步被解开，赵王原来是被陷害，而皇帝原来有着更深层的顾虑。锦衣卫诸兄弟各为其主，终不免走上割袍断义的绝路！“兄弟乱我兄弟者，必杀之！”秦风不能辜负兄弟，更不能辜负天下苍生，他拼死去周全，在兄弟情义和天下大义之间苦苦挣扎！ “为天下，为兄弟！”，这是锦衣卫曾经的誓词，然而，秦风还能再次谱写传奇吗？

《锦衣卫之王者归来》以明代为背景展开故事线，融入武侠、权谋、悬疑、爱情等多重元素，生动形象地为观众讲述了大明年间锦衣卫秦风在皇权斗争中遭遇迫害被迫亡命天涯，尔后为兄弟情义和人间正义重回朝堂，与逆臣贼子殊死斗争并取得最终胜利的故事。