天下第一镖局》讲述的故事发生在清康熙年间，吴三桂驾崩之后，大将马宝为了将陈圆圆和其孙子护送归隐，开始寻求江湖势力保护，天下第一镖局——清平镖局意外担此重任，并经历了与多方势力的殊死混战，最终九死一生。

十八年前，宅心仁厚的宁都城少城主返乡途中惨遭不明来历的人杀害，手下护卫泽兰、白清以及其儿子墨京下落不明，此事成了江湖悬案。十八年后，病危的老城主一则寻找遗失孙子的告示又打破了大漠的平静。号称黑水“全城通”的京墨，生性顽皮，看似玩世不恭，但心思缜密，心地善良，以寻人探秘为生。时常救济一些孤儿和落魄的江湖人士。京墨无意中露出了母亲的金牌，没想到这引来了一波一波的江湖杀手。京墨在养母白清的帮助下与姐姐秋儿踏上去宁都城的寻祖之路，也是逃亡之路。与路途中结识的天龙客栈老板泽兰、思语在大漠上演了一段惊心动魄的旅程。

故事讲述罗家英饰演的富豪华侨，携巨资归国回报家乡，一路上，这位神通广大老好人展现出他千变万化的招数，与涓子饰演的记者，还有郭金杰饰演的工程公司老板，上演各种爆笑桥段。资金大事尚未落定前，突如其来的变数又打乱了工程公司老板的所有算盘，各路牛鬼蛇神的加入，混乱场面里又生出不少笑话。而最终的故事将怎样发展，事情还是未知之数。

清平镖局因保护陈圆圆而全军覆没，大当家杨六安与陈圆圆下落不明，江湖烽烟四起，杨六安一家也不得不藏身于山野，为不让外人猜疑六安只得接受与父亲的养女锁儿成为夫妻。造化弄人，六安为救兄弟马自骑而夺了花魁，惹上了名妓关赛赛。却因被关赛赛逼得不敢归家恰巧躲过崇善的灭门屠杀，锁儿失 踪，六安誓要手刃凶手救回锁儿报仇血恨。不想身份暴露，被崇善一路追杀，却又被动卷入搜寻陈圆圆的纷争之中。镖局虽然不在了，但陈圆圆可是自己心中的镖，亲情、诚信、爱情究竟该如何坚守…