神盾局沦陷后，寇森在尼克·弗瑞的允许下开始重建组织、收拾残局，而除了招募新人，最重要的事情就是必须创建起与政府机构的信任桥梁。同时，寇森领队，在世界各地全力搜查“九头蛇”余党的踪迹，而昔日的伙伴如今沦为背叛者的沃德则成为了他们唯一的线索。寇森感觉自己当初复活期间所产生的“副作用”时不时会涌上心头，也发觉自己的自控能力越来越差，死命刻墙图、甚至为了查明真相而派队员去送死，屡次让神盾局陷入更大的危机。更吃惊的是，斯凯失散多年的父亲突然回归，并在身后也有一个从古到今毫无任何人见过的“异人”组成的联盟。斯凯因此再度为自己的身世产生疑问，也陷入选择家人还是伙伴的左右为难的局面。

麦克（文特沃斯•米勒 Wentworth Miller 饰）为了帮莎拉顶罪进入了巴拿马最凶险的监狱——SONA，这里专门关押一些重刑犯。因为这里几年前囚犯们发生了暴乱，当地的军队已经完全撤出，剩下这里的犯人自生自灭。这时，林肯（多米尼克•珀塞尔 Dominic Purcell 饰）的儿子LJ和莎拉被Company的人绑架了，他们要求麦克帮助他们完成一项任务，那就是在一周内将在SONA里的澳大利亚人找到并救出来。为了心爱的女人和侄子LJ，麦克和在外面活动的林肯又开始了他们新一轮的越狱计划！

大选终于结束了，选民已投下神圣的一票，连任的巴特勒执政团队在本季展开野心勃勃的第二个任期，巴特勒的执政团队自有一套议程及使命，但历史潮流却处处和他们作对。 　　许多事件都在这一季中浮上台面，山姆离开转向共和党争取国会席位，副总统闹出丑闻，非洲种族屠杀事件引发了干预他国内政的问题，更使得一向极为大胆的外交政策应运而生。一次令人匪夷所思的事件导致总统替补人选宣誓就任。

西翼被封锁，因为一名疑似恐怖分子被发现在白宫工作。与一群正在访问白宫的高中生在一起，工作人员、巴特利特总统和第一夫人都在讨论有关恐怖主义的问题。与此同时，Leo 旁听了对恐怖分子嫌疑人的审讯，并从中吸取了教训...