沙利文在玛雅和卡琳娜的婚礼上的行为使他与安迪的婚姻受到考验，之后，19号车站的关系受到了挑战。迪恩接受了他对维克的感情，而特拉维斯则重燃旧情。

最近丧偶的 Lila Jackson 和她 14 岁的自闭症儿子 Ian 非常感谢照顾他们的好邻居 Neil。伊恩无意中目睹了街对面的房子有人闯入并记录了房主的可怕谋杀案后，莉拉卷入了一场致命的斗争，以保护她的儿子免受入侵者多米尼克和罗科的伤害，他们将不惜一切代价取回视频证据犯罪并让他们闭嘴。 Lila 和 Ian 隐藏并被困在她已故丈夫临时搭建的恐慌室中，他们必须使用他们所有的力量和智慧来智取入侵者以拯救自己。

在朋友们的眼里，佐伊（莎朗·莉尔 Sharon Leal 饰）俨然拥有完美无缺的幸福生活，她有一份稳定而收入优渥的工作，和丈夫杰森（波瑞斯·科乔 Boris Kodjoe 饰）结婚多年彼此之间感情一直十分亲密，两人共同养育了两个可爱乖巧的孩子，一切都是那样的妥帖。然而只有佐伊自己知道，在快乐的表象都无法填补她心里巨大的黑洞，燃烧的欲望无时不刻不在折磨和摧毁着她。

一晃十年过去，地球人和虫族的战争如火如荼，愈演愈烈。某日，空军元帅奥玛•阿诺克（斯蒂芬•霍根 Stephen Hogan 饰）来地球人的远方农场罗库山视察，时任上校的强尼•瑞克（加斯帕•范•迪恩 Casper Van Dien 饰）也一同前来。在此期间，阿诺克的心智被虫王操控，他切断了隔离区的电力，使基地完全失去保护。是夜，虫族对隔离区发动总攻，地球军虽顽强抵抗，终因寡不敌众而告败，基地陷落。阿诺克则和一干心腹逃离，飞船迫降在OM-1行星。 　　瑞克因失职被军事法庭判处绞刑，行刑之际被政府秘密部门救下。阿诺克知晓联邦舰队基地所在地的秘密，一旦被虫族得知将不堪设想。因此政府高层要求瑞克带上一队人马，前去营救受困的阿诺克……

爱丽丝（米拉·乔沃维奇 Milla Jovovich 饰）重回在东京，向安布雷拉公司复仇。后者潜藏在地球的底部，威斯克（肖恩·罗伯茨 Shawn Roberts 饰）执行着自以为是的安 全技术标准。爱丽丝闯入了禁区，直捣黄龙。而威斯克竟然不惜毁灭城市做困兽斗。最终，当他驾驶着直升机逃离时，却被爱丽丝胁迫，情急之下，他向爱丽丝身上注入了具有对T细胞的免疫病毒，令她丧失了超能力，只能驾机飞翔荒无人烟的阿拉斯加。地球上已经177天没有生命迹象。然而，爱丽丝却意外发现了克莱尔（艾丽·拉特 Ali Larter 饰）。她们循着阿卡迪亚信号，回到了地狱之城，满眼的僵尸令人触目惊心。迎接她们的是同样听到信号的幸存者。在神秘犯人克里斯（文特沃斯·米勒 Wentworth Miller 饰）的帮助下，她们向阿卡迪亚之船进发……