警方围剿毒枭组织过程中，缉毒警察暗中打入毒枭内部展开反毒行动。当第一代大毒枭死于与警方的枪战中后，名为院长的第二代大毒枭（曾志伟 饰）悄然崛起。急于打开局面的毒枭院长，盯上了第三代毒品。于是，安排手下小弟（陈龙 饰）作为卧底潜伏在制毒天才华哥（吕良伟 饰）身边。当被称为天才毒师的华哥制造出纯度惊人的超级毒品时，两大贩毒集团之间的博弈正式拉开帷幕，正邪两股势力，警察、毒枭、黑帮三方对决，将会掀起一场别开生面的反毒之战！

影片故事源起于明朝贵族沐王府的传说，沐王府世代积累的宝藏在运往神秘岛屿途中离奇失踪。多年后沐灵的父亲带领一支小队找到沉船宝藏的线索，却遭巨蟒袭击下落不明。二十年来沐灵始终放不下心结，与身为探险家的男朋友胡沙分分合合。而沉船宝藏也引得沐府管家宋铭等人的觊觎，众人各怀心思踏上危险的寻宝之旅，潜伏在暗处的巨蟒也等待着新猎物的到来！

故事发生在九十年代初，文物局司机王保银（萧浩冉饰）万事不顺，工作屡次无法转正。一筹莫展之际他意外发现了失踪多年的父亲所留下的遗物：一张龙脉地图和带有特殊标志的徽章。父亲本就是王保银的心结，而这一契机让急于证明自己的王保银开始对父亲失踪一事进行追查。于是，王保银在发小胖子强（包小平饰）和“搬山道人”的后人郑鑫（胡雪儿饰）的支持下，三人一同踏上了险象重重的西行路。一望无垠的荒漠中，吞人蚀骨的沙漠风暴险些要了三人的命，然而，虽有幸被当地原住民阿拉白、米丽（刘音饰）救出，却又很快被原住民误认为他们来者不善，遭到各种计谋追杀。此时，屡次入室王保银家的楚江平（李中奇饰）盗墓团伙也在此地现身。王保银三人在一次又一次的绝地求生后，终于找到神域入口，于是梦中的神秘幻象竟真的出现王保银的眼前：一片满是孢子的地下湖、隐约浮现邪神少女（曹禹澄饰）的影子，半空悬着的巨大的八幡船……