西汉宣帝时期，王夫人和淳于夫人都是后宫女医，后二人被利用，最终一个自尽一个被问斩。淳于夫人之女淳于瑶（桑叶红 饰）亲眼看着母亲和姐姐惨死，由此对王夫人的女儿王政君（袁立 饰）就此埋下了仇恨种子。十五年后，当年的两个小女孩都长成了亭亭玉立的少女，王政君和改名为傅瑶的淳于瑶都被选为家人子，同期的家人子还有冯媛（孙茜 饰）、王昭君（白庆林 饰）、李元儿（石小群 饰）。一次偶然的机会，五人邂逅了一位老妪，她预言说在这五个女孩中将会诞生一位皇后。从此，五个女孩心中都埋下了各自的心事……皇后宝座只有一个，谁是幸运儿？ 当年埋下的仇恨是否能够化解？

第二季接续第一季的剧情，讲述了因诞下怪胎太子被幽拘的钟无艳与齐王的感情从冷漠到冰释前嫌再到重拾恩爱的关系转变；又从个人情感升华到家国大义，展现了内部朝堂波云诡谲外围战局跌宕起伏的紧张局势。不论是飞醋争宠的后宫还是泼天阴谋的前朝抑或是敌国来势汹汹的兵临城下，且看传奇娘娘钟无艳如何霸气化解！